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扎西他濱誘導(dǎo)細(xì)胞自噬依賴性鐵死亡原理——解讀《Autophagy》

自噬和鐵死亡的關(guān)系，最經(jīng)典的當(dāng)屬自噬過程對鐵蛋白的吞噬會釋放大量的Fe2+，增加胞質(zhì)內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池，從而促進(jìn)鐵依賴性的死亡方式。簡單概述為“自噬——鐵流——鐵死亡”的作用機(jī)制。

《Autophagy》雜志揭示了另一種“mtDNA應(yīng)激——自噬——鐵死亡”機(jī)制。

譯：線粒體DNA應(yīng)激觸發(fā)自噬依賴性鐵死亡
Autophagy ( IF ：9.770/Q1 ) DOI: /10.1080/15548627.2020.1739447

需要注意的是，鐵死亡過程的標(biāo)志為細(xì)胞質(zhì)和脂質(zhì)活性氧增多、線粒體變小以及線粒體膜密度增大，且Fe2+參與其中。

本文的結(jié)論放前邊講：

在結(jié)論上，作者發(fā)現(xiàn)了：

扎西他濱（一種抗人類免疫缺陷病毒感染的抗病毒藥物），可以通過誘導(dǎo)鐵死亡來抑制原發(fā)性和永生化人胰腺癌細(xì)胞的生長。

在機(jī)制上，作者發(fā)現(xiàn)了：

這種效應(yīng)依賴于扎西他濱誘導(dǎo)的線粒體DNA應(yīng)激，該應(yīng)激激活STING1/ tmem173介導(dǎo)的DNA傳感通路，通過脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致巨自噬/自噬依賴的細(xì)胞鐵死亡，而不受I型干擾素的影響。

在研究意義上，作者認(rèn)為：

這些發(fā)現(xiàn)不僅為胰腺癌的治療提供了一種新的方法，而且增加了我們對細(xì)胞自噬和DNA損傷反應(yīng)在細(xì)胞死亡過程中相互作用的認(rèn)識。

這篇文章具體結(jié)果如下：

研究背景文字

研究結(jié)論文字

1.扎西他濱誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞ALOX5依賴性鐵死亡

通過前期的研究表明，扎西他濱除了抗病毒作用，還可以誘導(dǎo)白血病、黑色素瘤或腦癌細(xì)胞的死亡。為了確定扎西他濱與癌癥細(xì)胞的關(guān)系，作者選擇了用致死率最高的一種癌癥，胰腺癌作為目的細(xì)胞研究。

生信分析發(fā)現(xiàn)在腫瘤組中，Polg的表達(dá)是顯著上調(diào)的，而Polg是扎西他濱的藥物靶標(biāo)線粒體DNA復(fù)制和修復(fù)調(diào)節(jié)因子（圖1 A-B）。為了研究polg為潛在的治療靶點(diǎn)，作者用扎西他濱處理腫瘤細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)扎西他濱呈劑量依賴性誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞死亡（圖1 C）。通過加入鐵死亡抑制劑和敲除ALOX家族，作者發(fā)現(xiàn)抑制鐵死亡后可以阻斷扎西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（圖1 D-E）通過實驗進(jìn)一步證實，敲除了ALOX5可以阻斷扎西他濱誘導(dǎo)的丙二醇的產(chǎn)生，丙二醇為脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物，所以可以證明：

扎西他濱通過脂質(zhì)氧化作用觸發(fā)了ALOX5依賴的細(xì)胞鐵死亡

2.扎西他濱誘導(dǎo)的TFAM降解促進(jìn)鐵死亡

除了Polg，線粒體DNA的復(fù)制還需要TFAM（線粒體轉(zhuǎn)錄因子）。Polg和TFAM之間的相互作用和反饋決定了不同類型細(xì)胞中mtDNA的穩(wěn)態(tài)。因此作者又對TFAM進(jìn)行了研究。

通過WB實驗發(fā)現(xiàn)扎西他濱加入可以降低TFAM蛋白的表達(dá)，而TMP（抑制TFAM降解的藥物）可以使其逆轉(zhuǎn)。通過研究線粒體蛋白酶LONP/Lon，發(fā)現(xiàn)TMP與TFAM結(jié)合后，通過LONP1阻斷其降解。這些發(fā)現(xiàn)與以前的研究一致，表明LONP1途徑是線粒體DNA應(yīng)激過程中TFAM降解的主要機(jī)制。

Polg或TFAM基因的缺陷會降低線粒體DNA拷貝數(shù)，導(dǎo)致呼吸鏈紊亂、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激。接下來，作者將線粒體DNA應(yīng)激和鐵死亡聯(lián)系起來。正如預(yù)期的那樣，扎西他濱治療導(dǎo)致線粒體功能障礙，包括線粒體DNA拷貝數(shù)的減少(圖2D)，氧耗減少(圖2E)，ATP生成受限(圖2F)，以及總活性氧生成增加。相反，在原代和永生化的PDAC細(xì)胞中，觀察到TMP（抑制TFAM降解的藥物）對扎西他濱誘導(dǎo)的線粒體功能障礙有保護(hù)作用(圖2D-G)。TMP還抑制扎西他濱誘導(dǎo)的MDA產(chǎn)生(圖2H)和細(xì)胞死亡(圖2I)。這些發(fā)現(xiàn)表明：

阻止TFAM降解可以通過恢復(fù)線粒體功能來限制扎西他濱誘導(dǎo)的鐵死亡。

3.CGAS-STING1通路促進(jìn)扎西他濱誘導(dǎo)的鐵死亡

自從TFAM被發(fā)現(xiàn)以來，許多研究表明TFAM的缺失參與了DNA損傷和傳感通路的激活。特別是，TFAM基因的丟失增加了線粒體DNA應(yīng)激、損傷和胞漿釋放，在感染過程中通過激活cGAS(環(huán)狀GMP-AMP合成酶)-STING1通路而導(dǎo)致抗病毒的先天免疫反應(yīng)。目前還不清楚在扎西他濱誘導(dǎo)的癌細(xì)胞鐵死亡中是否發(fā)生了類似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

作者研究了8-羥基脫氧鳥苷（氧化DNA損傷的標(biāo)志）、包漿線粒體DNA、cGAMP和磷酸化STING1的水平，發(fā)現(xiàn)扎西他濱誘導(dǎo)的TFAM降解可以觸發(fā)DNA氧化損傷，線粒體DNA釋放到胞漿，進(jìn)而激活cGAS-STING1通路，這表明扎西他濱誘導(dǎo)的TFAM降解可以觸發(fā)DNA氧化損傷，線粒體DNA釋放到胞漿中，進(jìn)而激活cGAS-STING1通路。

為了確定該通路與鐵死亡直接掛鉤，作者發(fā)現(xiàn)抑制了STING1可以阻斷扎西他濱誘導(dǎo)的MDA產(chǎn)生，結(jié)果表明：

cGAS-STING1傳感通路促進(jìn)了扎西他濱誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。